自基督教、天主教盛行本县后，部份外国传教士，披着宗教外衣，依靠帝国主义势力，在教会中气焰嚣张，加上衢州府、西安县部分官吏只知媚外，争斗词讼，常祖护教会抑制民众，因而民众和教会积怨日深。光绪二十六年(1900)七月，在北方义和团运动高潮的影响下，慈禧太后为了利用义和团“扶清灭洋”，打击帝国主义势力，遂发布密旨，命令各省“诛灭教会中西首领”;而洋务大臣盛宣怀、两江总督刘坤一、两湖总督张之洞等惧外媚洋，发起订立《东南中外互保条约》以抗拒。浙江巡抚刘树棠虽一度犹豫，但在内外压力下，终于在七月二日同意签字，参加“互保”。但慈禧密旨早已由浙江息司转令各府县执行。衢州镇守司、都司也已转令团练遵办。
当时正值浙闽边境终南会刘家福红巾军起义，在攻克江山、常山后，围攻州。士绅郑锷、郑永禧倡办团练以保卫衢城，而“向与西人联络，此次更遵循保护教会"的知县吴德浦，素与洋教士往来密切，反对办团练，也不执行诛洋教密旨。七月二十目午夜江山都司、常山游击各领残队败奔衢城，大批乡民乘势涌入，一时满城风声鹤唳，人心惶惶。对当地官员勾结洋教士向来不满的原天地会会员罗楠、周德崇，也参加团练，并棠握领导权，率团丁四处巡逻。听红巾军攻城时声言:“康有为领洋兵万人驻九龙山，有亲笔信请吴知县开城迎接”，即四处号召民众“吴县令通匪，我们应各自为计”。于是吴县令通“匪”保教之说传遍全城。七月二十一日晨，县令吴德浦召集部分士绅在郡城隍庙密议以应事变。罗楠、周德崇率团丁跟踪而至，当众宜布吴县令通洋通“匪”，将其捆绑送至府署，请知府洪思亮发落。洪思亮说:“吴令罪有应得，我不能庇护，请送观察惩办”。又送至道署。金循严道台鲍祖龄拒而不管，推辞说:“吴令自作自受，当从众意治之”。衢州镇总兵喻俊明闻讯，也不管不间。延至午时，红巾军攻城愈急，民众集道署者愈多，至近千人，群情激愤，一涌而上，先拔掉吴的胡须，然后刀枪棍棒齐下，将吴击毙。接着义民又拥进县署，捕杀吴家属 11人，幕丁23人。傍晚，团练、义民又冲入蛟池街四眼井内地会，捣毁教堂。二十二日，英籍传教士汤明心，见事危迫，一家4口逃至道署要求保护。鲍道台以民教素同冰炭，恐犯众怒，拒绝不理。汤至辕门，即被义民杀死。留在教堂里的英籍、美籍女教士2人及大司务、华籍教士6人也同时被杀。从常山逃来的美籍传教士黄道明夫妇及子3人在大西门码头被杀。同时，城区天主教堂被毁，神父因闻讯躲避而获免。
震惊中外的衢州教案发生后，东南各省均以得罪帝国主义而惊恐万状。浙江布政史恽祖翼致电盛宣怀,，请他转请两江总督刘坤一“速派晓事大员，并带一营赴查办，将起意及下手各匪悉数擒斩，以谢洋人，并为吴故县令雪憾。”刘坤一即致电江西巡抚松寿，令其派员带一、二营兵由广信赴衢，配合浙营会剿。英国驻上海总领事霍毕兰，命杭州内地会华籍牧师任芝卿派人详查衢州教案经过，向清政府交涉。
八月十四日，八国联军侵占北京，慈禧与光绪西逃，派奕匡和李鸿章为全权大臣与各国侵略者谈判乞和。八月下旬霍毕兰奉公使命对衢州教案的处理提出“惩凶、赔款、抚恤、惩办有罪官员”各款，并以进兵衢州屠城相威胁，迫使清政府和地方当局就范。到十一月惩“凶”令下，缉捕严厉，教会乘机挟嫌诬诈，致使平时口角，皆成祸殃。缉捕船泊于西门河岸，捕满一船，即行解省，经月不已。亲友或哭送，或沿途生祭，悲声不绝，全城处于恐怖与悲愤之中。都司周之德反洋教得力，被捕时，自城东解往西门，所过街市六七里间，居民焚香拜送，哭声震天。被捕义民解省后，严刑拷审，口供所及随即逮捕，瓜藤蔓葛，久而不绝。一时畏“罪”自尽者，被答致死者，瘐死狱中者，熬刑讯释而成残废者，外逃不归者，不可胜计。
十二月，清政府恐事态扩大，令将全案移京，由议和全权大臣奕匡和李鸿章与英国公使萨道义直接办理。经谈判，对英领事所提各款，全部届从。将义民罗楠、周德崇、
程老五、周少根、蒋荣六、徐樟狗、汪忠魁、李长根、陈麻子、范来兴、郑荣之、生、蛋元浩、邵金荣等14人斩决于杭州;下级官员徐樊英、程梦熊、薛文贵从重发新雅充当苦差，永不释回;团练程豫、鲁得彪、汤少伯、周堂、徐鸿福、徐钰堂等名，发往极边4000里充军，永不释回,“罪”官金衢严道台鲍祖龄斩监候，发极边充都司周之德，新立决;浙江布政史荣铨，衢州镇总兵喻俊明，发往极边充军;浙江巡刘树棠;衢州知府洪思亮，革职，永不叙用，发回原籍，交地方官管束;黄言七等6发回西安县监禁5年;郑锷、郑永禧、罗道源等16名发回本县管押，候访再办，此外，赔款万两，割地10余亩重建教堂，用万元巨款为被杀的12名男女教士在府山修然坟墓。西安县停止文武考试5年。继任知府徐士霖见衢城满目疮痍，孤儿寡妇，生活大着，无事受数，怨声载道，作诗云:“劫火残碑在，荒村饿殍多。哀鸣遍南北，望望奈何?”"意欲为民请命，上书陈言，终因不合时宜被罢官，后自捐200元佀设恤嫠经费，解任归去。
事后，教会声势更为猖獗，凡是争讼，官府不间情理，但问是民是教，是教即胜若两方均为教徒，官府便不能决断，惟请牧师、神父到衙，双方进行调解。因此，一及民刑案件，双方必以争取入教为第一要着。教会亦趁机扩大势力，官吏中亦“因媚外而媚教，趋炎附势之徒，竞来加入”。其中天主教到宣统二年(1910)教徒发展到289S人，并建立衢州府总本堂。尽管如此，广大民众通过这场斗争，更认清封建统治者和外国侵略者的狰狞面目，提高了反帝反封建的觉悟，为辛亥革命推翻清皇朝埋下了火种。